La mayoría de los tratamientos actuales contra el cáncer se dirigen a proteínas o vías de señalización específicas para combatir los tumores. Sin embargo, una investigación del Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan en Estados Unidos propone una estrategia diferente para abordar el cáncer de próstata: intervenir directamente en los mecanismos moleculares que favorecen su desarrollo.
En estudios preclínicos, el nuevo método consiguió una mayor actividad antitumoral sin afectar a las células sanas.
La técnica se basa en dos proteínas que trabajan conjuntamente para activar genes vinculados al crecimiento del cáncer de próstata. En lugar de inhibirlas por separado, los investigadores diseñaron una pequeña molécula bifuncional que las conecta y modifica su interacción. Así, consiguen alterar la red de señales que interviene en el desarrollo del tumor.
El resultado fue una actividad antitumoral superior a la obtenida mediante la combinación de inhibidores dirigidos a cada una de las proteínas por separado, con una menor toxicidad para las células normales.
“Nuestra molécula actúa como un soporte molecular, conectando estas dos proteínas que impulsan el cáncer en una configuración anormal que las atrapa en un estado inactivo”, explicó Arul M. Chinnaiyan, autor principal del estudio, director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y profesor SP Hicks de Patología en Michigan Medicine. La investigación fue publicada en la revista Nature.
“Esto desactiva simultáneamente dos vías de señalización oncogénicas, lo que permite eliminar eficazmente las células tumorales sin dañar las células normales. Nuestros hallazgos preclínicos sugieren que este enfoque podría ofrecer una estrategia de tratamiento más eficaz para el cáncer de próstata”, señaló Chinnaiyan.
Las proteínas involucradas son el receptor de andrógenos (AR) y otra proteína que cumple una función auxiliar, denominada p300. Los investigadores llamaron Daltac a esta nueva técnica, un acrónimo de quimeras de alteración de dominio.
El procedimiento forma parte de un campo de investigación emergente conocido como proximidad químicamente inducida, que utiliza moléculas pequeñas para acercar proteínas y modificar sus funciones dentro de las células. Entre las estrategias que siguen este principio se encuentran las quimeras dirigidas a la proteólisis (Protac), que buscan provocar la degradación de proteínas específicas, y la proximidad químicamente inducida transcripcional y epigenética (Tcip).
“Nuestras moléculas constan de dos inhibidores unidos por un enlace corto cuidadosamente diseñado. Al unir dos proteínas que impulsan el cáncer, alteran las interacciones naturales de estas proteínas”, explicó Shaomeng Wang, también autor principal del estudio, profesor de Medicina Interna, Farmacología y Química Medicinal y director del Centro de Innovación Terapéutica de Michigan.
La versión optimizada de la molécula demostró ser aproximadamente 1.000 veces más potente en las células tumorales que la combinación de inhibidores utilizados por separado. Además, no afectó a las células normales que carecen de esas interacciones entre proteínas. El equipo también introdujo modificaciones para mejorar su biodisponibilidad oral, un aspecto importante para avanzar hacia el desarrollo de un medicamento que pueda administrarse en forma de pastilla, indicó Wang.
Para comprobar su eficacia, los investigadores realizaron pruebas en líneas celulares de cáncer de próstata, modelos murinos y organoides tridimensionales obtenidos a partir de células humanas. Los resultados mostraron que las moléculas Daltac eran considerablemente más potentes y eficaces para eliminar las células tumorales que la combinación de inhibidores de AR y p300. También presentaron una marcada selectividad frente a las células sanas.
En los modelos animales, el tratamiento produjo respuestas duraderas y mantuvo su eficacia frente a tumores que habían desarrollado resistencia a las terapias convencionales.
“Estos son resultados preclínicos extraordinarios. Las respuestas duraderas sugieren una oportunidad para desarrollar un tratamiento más eficaz para el cáncer de próstata avanzado, incluido el cáncer de próstata resistente a la castración, si estos hallazgos se confirman en pacientes”, sostuvo Chinnaiyan.
El próximo paso será avanzar en la identificación de un compuesto que pueda ser evaluado en ensayos clínicos con personas. “Nuestros equipos están trabajando en estrecha colaboración para identificar un fármaco candidato adecuado para ser probado en ensayos clínicos en humanos”, afirmó Wang.
Los investigadores consideran que esta estrategia podría tener aplicaciones más allá del cáncer de próstata. La posibilidad de modificar las interacciones entre proteínas abre una nueva línea para el desarrollo de fármacos que también podrían utilizarse en otros tipos de cáncer y actuar sobre proteínas diferentes de AR y p300.
Con información de Europa Press.