Mutaciones en la parte no codificante del genoma contribuyen al riesgo de autismo

El estudio, que se publica en la edición de este viernes de 'Science', es el primer análisis de todo el genoma que descubre un papel de las mutaciones en la parte no codificante del genoma en cualquier enfermedad humana, según los autores.

La mayoría de los estudios de secuenciación del autismo y otras afecciones se centraron en la parte de codificación del genoma, es decir, los genes, que codifican la receta de cada proteína que puede construir una célula; pero más del 98 por ciento del genoma humano consiste en material distinto de los genes. "No tendríamos ese ADN si no hiciera algo", dice uno de los científicos que dirigió el nuevo estudio, Stephan Sanders, de la Universidad de California en San Francisco, Estados Unidos.

Mapear el rol de estas regiones no codificantes en patologías como el autismo es mucho más difícil que mapear el rol de los genes, tanto por el volumen de datos como porque las funciones de estas regiones no codificadas son poco conocidas. Pero el nuevo trabajo muestra que la cantidad de datos de 2.000 familias es suficiente para comenzar a extraer una señal del ruido.

El equipo de Sanders examinó 1.902 'cuartetos' (familias que incluyen un niño con autismo, padres no afectados y un hermano no afectado) en la Colección Simons Simplex, un depósito de datos de familias con autismo. El estudio encontró que, en las regiones promotoras del genoma, los niños con autismo tienen más mutaciones de novo (mutaciones espontáneas que no se heredan de un padre) que sus hermanos.

"Ser capaz de demostrar que las mutaciones de novo en regiones no codificantes contribuyen al autismo es increíblemente emocionante --apunta Sanders--. Es nuestra primera oportunidad de enfrentarnos a mutaciones raras en el otro 98 por ciento del genoma".

El equipo encontró que algunas de las mutaciones están en las promotoras de los genes involucrados en la diferenciación neuronal o en el retraso del desarrollo, así como en los genes que interactúan con CHD8, uno de los genes de riesgo de autismo más comunes. "Todo eso encaja colectivamente --dice Alan Packer, científico principal de la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons--. Es una señal tranquilizadora de que están en el camino correcto".

Encontrar lugares y tiempos en el desarrollo del cerebro

La señal parece más fuerte en las regiones promotoras que se conservan en muchas especies animales diferentes, en lugar de en partes del genoma que son únicamente humanas. "Aunque el autismo es un rasgo muy humano, los mecanismos involucrados son potencialmente los que han estado con nosotros durante millones de años", dice Sanders. El hallazgo sugiere, alentadoramente, que los modelos animales de autismo pueden ayudar a iluminar la enfermedad, a pesar de las diferencias entre las especies.

Las regiones promotoras desempeñan un papel clave en la determinación de qué tipos de células expresan un gen en particular y durante qué etapas de desarrollo. Por lo tanto, el nuevo hallazgo puede arrojar luz sobre los rasgos del autismo que no se pueden entender con solo ver los genes. "El resultado final del estudio a largo plazo puede ser indicar lugares y tiempos particulares en el desarrollo del cerebro en los que desea enfocarse, entre las muchas posibilidades", dice Packer.

El estudio fue posible gracias al diseño único de Simons Simplex Collection, que no solo hace disponibles muestras de sangre completa que permiten realizar estudios de secuenciación, sino que también se enfoca en familias 'simplex', que tienen un hijo afectado y padres y hermanos no afectados: precisamente las familias en las que es más probable encontrar mutaciones de novo.

La estructura de la colección, que se lanzó en 2006, "ha sido enormemente influyente", dice Packer, no solo para la investigación del autismo sino también para enfermedades completamente diferentes, como la patología cardiaca congénita. Los investigadores de esas afecciones han seguido el liderazgo de la colección en la búsqueda de mutaciones de novo en familias 'simplex'.

Los investigadores pronto podrán adoptar el enfoque del nuevo estudio a un nivel completamente diferente, a través de la secuenciación de familias de todo el genoma en el estudio de cohorte SPARK. SPARK incluye datos de comportamiento y ADN de aproximadamente 21.000 familias.

El Centro de Genoma de Nueva York (Estados Unidos) comenzó la secuenciación del genoma completo en 400 familias SPARK, con otras 400 familias en preparación y muchas más planeadas para 2019. "SPARK es el estudio más grande de autismo en Estados Unidos", dice la investigadora principal Wendy Chung, de Universidad de Colombia. "Con el objetivo de estudiar a más de 50.000 personas con autismo, estaremos seguros de los factores genéticos que identificamos", añade.

Con información de Europa Press